Peter C Gøtzsche1, Karsten Juhl Jørgensen2
1Institut za naučnu slobodu, Horsholm, Danska 2Nordijski Cochrane centar, Kopenhagen, Danska
Prepiska sa:
Dr Peter C Gøtzsche, Institut za naučnu slobodu, Hørsholm 2970, Danska; pcg@scientificfreedom.dk
Sažetak
Prilična je zabrinutost oko toga da li vakcine protiv HPV-a mogu izazvati ozbiljne neurološke poremećaje, uključujući sindrom posturalne ortostatske tahikardije (POTS) i sindrom hroničnog regionalnog bola (CRPS). Evropska agencija za lekove (EMA) je istražila ovo pitanje i 2015. godine izjavila da ne postoji veza između HPV vakcina i ozbiljnih neuroloških neželjenih događaja. Međutim, sigurnost izražena u zvaničnom izveštaju EMA-e potkopana je procurelim, poverljivim dokumentom koji otkriva važna neslaganja među stručnjacima. Štaviše, u svojim procenama, EMA se oslanjala na podatke koje su im dale farmaceutske kompanije, iako je pokazano da su kompanije umanjile çneželjene efekte u grupama vakcinisanih protiv HPV-a nego u grupama komparatora. Ističemo oblasti u kojima verujemo da je osnova za odluku EMA-e bila pogrešna; Naglašavamo da je veza između HPV vakcina i POTS-a i dalje nejasna; i predlažemo načine za rešavanje ovih nejasnoća.
BMJ Evidence-Based Medicine February 2022 | volume 27 | number 1 | 7
► Evropska agencija za lekove (EMA) je pogrešno sprovela istragu oko zabrinutosti danskih zdravstvenih vlasti u vezi sa sumnjom na ozbiljna neurološka oštećenja HPV vakcina.
► Zvanični izveštaj je bio umirujući, ali procureli, poverljivi dokument EMA-e otkriva suštinska neslaganja među stručnjacima koje je imenovala agencija.
► EMA je verovala pogrešnim podacima i analizama koje su dali proizvođači vakcina i odbacila ubedljive dokaze nezavisnih istraživača i Centra za praćenje Upsale.
► EMA je tražila savet od stručnjaka sa finansijskim sukobom interesa sa proizvođačem vakcina ne poštujući sopstvena pravila o sukobu interesa.
Glavni zaključci
Uvod
Prilična je zabrinutost oko toga da li vakcine protiv HPV-a mogu izazvati ozbiljne neurološke poremećaje, uključujući sindrom posturalne ortostatske tahikardije (POTS) i sindrom hroničnog regionalnog bola (CRPS).1 Na osnovu zahteva danskih vlasti, Evropska agencija za lekove (EMA) je istražila ovaj slučaj i objavila izveštaj od 40 stranica u novembru 2015. u kojem se zaključuje da “dokazi ne podržavaju uzročnu vezu između vakcinacije protiv HPV-a i CRPS-a i/ili POTS-a“1.
Međutim, procureli poverljivi izveštaj koji je korišćen za informisanje naučne savetodavne grupe koju je imenovala EMA2 pokazuje da je bilo važnih neslaganja između eksperata, što ukazuje na više nesigurnosti u nauci nego što je otkrio izveštaj EMA1,3,4. U ovoj analizi ističemo oblasti u kojima verujemo da je naučna i proceduralna osnova za odluku EMA-e bila je manjkava; naglašavamo da veza između HPV vakcine i POTS ostaje neizvesna; predložemo načine za rešavanje neizvesnosti oko ovog problema
Problemi sa ispitivanjem
HPV vakcine su licencirane širom SAD i Evrope od 2006. godine, ali su u roku od nekoliko godina počeli da se pojavljuju izveštaji o sumnjivim ozbiljnim neželjenim događajima, uključujući POTS5, pri čemu je većina prijavljena iz Danske. Iza toga, 2015 godine naglo pada interes za vakcinaciju HPV vakcinama nakon što su pažnju medija privukle ozbiljne neželjene reakcije na ove vakcine privukli. Nakon što su jula 2015 godine Danske medicinske i zdravstvene regulatorne ustanove primile 363 izveštaja o ozbiljnim neželjenim događajima, a svesne sličnih izveštaja u Japanu i drugde u svetu, Danska uprava za zdravstvo i lekove zatražila je od Evropske komisije da pokrene detaljnu reviziju veze između HPV vakcina i CRPS i POTS1. Evropska komisija je pokrenula proceduru farmakovigilance iz člana 20, i dodelila izvestioca i dva ko-izvestioca za ovaj slučaj i okupila grupu spoljnih savetnika.1 Četiri meseca kasnije, EMA je objavila svoj zvanični izveštaj u kojem je zaključeno da su vakcine bezbedne.
Međutim, bilo je nekoliko slabosti u EMA-inoj istrazi i tumačenju temeljitih dokaza, što je dovelo u sumnju njen prilično siguran zaključak. Prvo, najveći i glavni deo posla EMA sastojao se od zahteva i kontrole istraga koje su sproveli proizvođači, a i oni zajedno sa EMA-om su koristili nekoliko upitnih metoda.
Drugo, EMA je odlučila da ne uključi veoma važne nezavisne studije u svoju analizu dok je uključila druge, manje pouzdane podatke dobijene od strane farmaceutskih kuća. Ovde opisujemo ove slabosti.
Analiza nije bila nezavisna
Umesto da izvrši nezavisnu procenu, EMA je zatražila od samih farmaceutskih kompanija da procene da li su njihove vakcine bezbedne, posebno da pregledaju svoje slučajeve CRPS-a i POTS-a i posebno analiziraju svoje podatke o postmarketinškom nadzoru i koriste ove podatke za izradu analiza “uočeno naspram očekivanog“ uz svoju analizu i pregled objavljene naučne literature.2
Ne samo da se ovde postavlja pitanja o nezavisnosti samog procesa, već su očigledne i slabosti u samoj sprovedenoj naučnoj strategiji koju su koristile kompanije. Zvanični izveštaj1 ne pominje da su strategije pretraživanja koje su proizvođači koristili da pretražuju svoje baze podataka bile neadekvatne2 i da mogu dovesti do toga da se mnogi slučajevi previde4. Kompanije nisu ispitivale glavobolju, kao simptom a “vrtoglavica“ je morala da se pojavi zajedno sa “ortostatskom netolerancijom’ što nije učinjeno kao što se nije pojavila ni uz ‘povećan ortostatski odgovor otkucaa srca’ kako bi se uzeli u obzir za razmatranje neželjenih efekata. EMA je ipak nekritički reprodukovala stope incidencije CRPS i POTS koje su konstruisali proizvođači4,6, uključujući i druge, manje pouzdane podatke. Ovde opisujemo ove slabosti.
Prethodne pretrage koje je sprvodila farmaceutska industrija takođe su bile neadekvatne. 2014. je dansko regulatorno telo za lekove naložilo Sanofi Pasteur MSD, koji je proizvodio Gardasil, da u svojoj bazi podataka traži specifične simptome, uključujući vrtoglavicu, lupanje srca, ubrzan rad srca, tremor, umor i nesvesticu. Uprkos ovim uputstvima, Sanofi je tražio samo “posturalnu vrtoglavicu“, „ortostatsku netoleranciju“ i “palpitacije” i vrtoglavicu“. Danske vlasti su ovo otkrile nakon što su se samo 3 od 26 prijava POTS-a registrovanih u Danskoj pojavile u Sanofijevim pretragama7.
Ipak, EMA je verovala farmaceutskim kompanijama. Tekst u zvaničnom izveštaju1 je skoro identičan procenama samih kompanija o mogućim ozbiljnim neurološkim štetnostima2.
Da stvar bude još gora, Endrju Polard, predsednik Naučne savetodavne grupe EMA, naveo je svoje mnoge veze sa proizvođačima vakcina u svojoj deklaraciji EMA-i, uključijući i to da je bio glavni istraživač u nekim studijama sa vakcinama.
Iako se nijedna od njih nije odnosila na studije o HPV vakcinama, neke su imale veze proizvodima koje proizvodi GlakoSmithKline, koji inače proizvodi HPV vakcinu. Nasuprot tome, EMA je ograničila učešće nekih savetnika koji nisu imali nikakve finansijske ili druge interese4.
EMA tvrdi da obezbeđuje da oni koji savetuju agenciju nemaju nikakve finansijske ili druge interese koji bi mogli da utiču na nepristrasnost stručnjaka, ali imajući u vidu ove činjenice sa njenom istragom o POTS-u, ovo je u najboljem slučaju diskutabilno9.
Važne nezavisne studije nisu uključene
Prvobitna zabrinutost koja je navela dansko regulatorno telo da zatraži od EMA-e da se izvrši reviziju bila je zasnovana na uzastopnoj grupi pacijenata upućenih u dansku jedinicu za sinkopu na takozvani tilt table test “test nagiba glave prema gore” zbog ortostatske netolerancije i simptoma kompatibilnih sa autonomnom disfunkcijom kao sumnja na neželjeni efekat nakon vakcinacije protiv HPV-a10–12. Međutim, u svom javnom izveštaju, EMA je optužila istraživače da su predstavili “visoko odabran uzorak pacijenata, očigledno izabranih da odgovaraju unapred određenoj hipotezi o povredi izazvanoj vakcinom“1. Ovo kritika je bila neprikladna, pošto je Luiz Brint, primarni istraživač, eksplicitno izjavila da njeni nalazi samo generišu hipotezu.
Štaviše, samo 33 od 83 slučaja POTS-a koje je Brint opisao u izveštaju13, od kojih je 41 bio iz Danske, smatrani su validnim od proizvođača— a samim tim i EMA — da ispunjavaju definiciju slučaja1. Po našem mišljenju, procena koju daje klinički stručnjak koji zaista vidi pacijente je verovatno pouzdanija od službenika kompanije koji gleda u papirologiju. Poverljivi materijal EMA14 pokazuje da su danske vlasti kritikovale EMA-ino isključenje slučajeva i takođe se nisu složile sa ocenom EMA-e da “nalaz većine POTS slučajeva u Danskoj ne podržava uzročnu vezu“. Ovo neslaganje između regulatornih tela nije pomenuto u poverljivoj belešci2 ili u zvaničnom izveštaju EMA, u kojem su zaključci predstavljeni kao da su zasnovani na jednoglasnom dogovoru1.
Pored toga, EMA nije bila ubeđena u podatke koje je dao Centar za praćenje Upsale, centar za saradnju SZO koji prihvata izveštaje o sumnji na štetu vakcina i drugih lekova, iako je centar otkrio da je POTS prijavljen 82 puta češće za HPV vakcine nego za druge vakcine2. EMA je priznala nalaz centra da je znatno veći procenat slučajeva u vezi sa HPV vakcinom ozbiljan, ali je sugerisala da podaci nisu ubedljivi. Od slučajeva vezanih za HPV vakcinu, 80% sa POTS-om i 78% slučajeva sa sindromom hroničnog umora (CFS) je zahtevalo prijem u bolnicu ili je dovelo do invaliditeta ili prekida normalne funkcije1,2.
Privatno, ključni naučnici u Centru za praćenje Upsale smatrali su da je EMA zanemarila njihove podatke bez adekvatnog opravdanja4. Nakon EMA-inog izveštaja, oni su objavili rad 2016. godine u kome su izneli podatke koji pojačavaju njihovu sumnju da HPV vakcine mogu da izazovu ozbiljne štete15. U naajvećoj grupi koju je identifikovana u SZO VigiBase® baza podataka, kombinacija glavobolje i vrtoglavice sa umorom ili sinkopom češće je prijavljivana u izveštajima o HPV vakcinama nego u izveštajima o ne-HPV vakcinama za žene starosti 9-25 godina, a ova disproporcionalnost je ostala i kada su isključene one zemlje koje su prvenstveno prijavljivale ove podatke kao CRPS (Japan) i POTS (Danska). Takođe su nastojali da smanje mogući uticaj medijske pažnje uključivanjem samo slučajeva prijavljenih pre 2015. Čak i tako, identifikovali su veći broj potencijalno nedijagnostikovanih slučajeva od ukupnog broja slučajeva koji su farmaceutske kompanije označile jednom od ovih dijagnoza.
Nema placebom kontrolisanih ispitivanja
Takođe imamo i zabrinutost u vezi sa adekvatnošću kliničkih ispitivanja koja se koriste da podrže odobrenje HPV vakcina za procenu ozbiljne štete. Dana 15. maja 2017, izvršni direktor EMA Guido Rasi objasnio je Ombudsmanu EU da su “sve studije podnete za prijavu za dozvolu za stavljanje u promet za Gardasil bile placebo kontrolisane“16. Zvanični izveštaj EMA o POTS i CRPS takođe ostavlja čitaocima ovaj utisak i koristi termin „ placebo kohorte’ za ispitivanja Gardasil1.
Ovo nije istina. Nijedno od ispitivanja nije bilo zaista placebo (tj. fiziološki rastvor) kontrolisano. U jednom ispitivanju, 597 dece je dobilo takozvani ‘placebo’, koji je uključivao sve ekscipijente (neaktivne sastojke vakcina) u rastvoru nosača17. U drugom ispitivanju, od devetovalentnog Gardasila 9, 306 učesnika je dobilo fiziološki placebo, ali pošto su svi bili ranije vakcinisani četvorovalentnim Gardasilom18, oni koji nisu tolerisali originalnu HPV vakcinu verovatno nisu bili uključeni u studiju. U preostalim ispitivanjima, kontrolna grupa je primila drugu vakcinu, na primer, protiv hepatitisa A ili B,2 4 koja sadrži pomoćno sredstvo slično onom u HPV vakcinama. EMA se nije bavila ovim fundamentalnim problemom u svom zvaničnom izveštaju1.
Upotreba aktivnih komparatora može onemogućiti otkrivanje ozbiljne štete od HPV vakcina u randomizovanim studijama ako komparatori izazivaju istu ili sličnu štetu. Ovaj problem su kritikovala dva lekara van ekspertske grupe EMA-e u brifing noti,2 ali nije pomenut u zvaničnom izveštaju EMA1.
Štetu potencijalno mogu prouzrokovati aluminijumski adjuvansi, koji se koriste i u HPV vakcinama i u vakcinama protiv hepatitisa.
Rasi je u svom pismu ombudsmanu tvrdio da su aluminijumski adjuvansi u vakcinama bezbedni. Proverili smo pet referenci koje je Rasi naveo u prilog svojoj tvrdnji i nismo našli ništa što bi to potkrepilo15. Nismo uspeli da pronađemo nijedan drugi dokaz da je bezbednost pomoćnih sredstava ikada bila testirana u poređenju sa inertnom supstancom kod ljudi.
Iako su korišćeni aktivni komparatori, naša istraživačka grupa je u sistematskom pregledu zasnovanom na izveštajima kliničkih studija u posedu EMA pronašla znatno ozbiljnije neurološke štete u grupama vakcinisanih protiv HPV-a nego u grupama za upoređivanje17. Naše istraživanje je prihvaćeno za objavljivanje. u Sistematic Revievs, časopisu u vlasništvu Springera, 6. marta 2019. Međutim, godinu dana kasnije, još uvek nije objavljeno iako časopis obećava objavljivanje u roku od 20 dana od prihvatanja. Dobili smo ukupno 20 izvinjenja i niz čudnih, kontradiktornih i nevjerovatnih razloga zašto naš list nije objavljen. Nama je ovo ličilo na naučnu cenzuru, a naša recenzija nije objavljena pre nego što smo najavili da ćemo preduzeti pravni postupak i dali Springeru rok do 1. marta 2020.19 Objavljen je dan pre isteka roka.
Cochrane pregled HPV vakcina iz 2018. godine nije pronašao takvu štetu, ali je zasnovan samo na objavljenim izveštajima o trajalima20 i zanemaruje važne štete21.
Promene u imunološkom sistemu izazvane snažno imunogenim vakcinama ili adjuvansima mogu vakcinisane žene učiniti podložnijima razvoju POTS-a ili CRPS-a nakon inače bezopasne virusne bolesti. EMA je ipak navela u izveštaju zasnovanom na sopstvenoj literaturi da “POTS i CRPS … često počinju nakon virusne bolesti“22.
EMA nije prenela ovu mogućnost u svojoj belešci svojim stručnjacima, koja se pozivala na pretragu njene literature, ali se i ogradila da su “poverljive informacije uklonjene“2. Međutim, u njima nije bilo ništa poverljivo, a Rasi je naveo u svom pismu upućenom Ombudsmanu da je “navedena informacija nenamerno obrisana zbog administrativne greške“15. Dobili smo pristup nedostajućim rezultatima iz pretraživanja literature nakon što nas je Ombudsman ohrabrio da ih dobijemo od EMA.
Stručnjaci se nisu slagali u tumačenju podataka
Ključni argument EMA-e, koji je više puta pomenut u njenom zvaničnom izveštaju1, bio je da nema razlike između onoga što je primećeno kod vakcinisanih devojčica i očekivane pozadinske incidencije POTS i CRPS. Međutim, kvalitet osnovnih podataka bio je suviše loš da bi se izvukli takvi zaključci. U nekim analizama, uočena incidencija sindroma hroničnog umora korišćena je za procenu očekivane incidence POTS, što je verovatno dovelo do precenjivanja očekivane incidence i samim tim smanjene šanse za otkrivanje signala štete2. Štaviše, EMA je primetila da za POTS, uočeni broj slučajeva je generalno bio manji od očekivanog pod skoro svim pretpostavkama osim u Danskoj1, što je zapažanje koje je trebalo da izazove ozbiljnu zabrinutost u vezi sa pouzdanošću takvih analiza.
Informacija je otkrila da su belgijski i švedski izveštači bili kritični prema uočenim analizama u odnosu na očekivane2. Ipak, iako je EMA u svom izveštaju priznala ograničenja u podacima koji su u osnovi ovih analiza, čini se da ove zabrinutosti nisu uticale na izvesnost zaključci preneti u svojim sažetim izjavama1.
Nigde u javnom izveštaju nisu zabeleženi različiti stavovi EMA-inih saradnika. Prema procurelom brifingu, belgijski izvestilac je preporučio “dalju procenu CRPS-a i POTS-a” u vezi sa Cervarixom, jednim od dva HPV vakcine. Međutim, ni ova kritična činjenica nije uključena u zvanični izveštaj1.
Zaključci
Poverenje javnosti u regulaciju lekova, uključujući vakcine, oslanja se na transparentnost, iskrenost u pogledu neizvesnosti i adekvatnu, nekonfliktnu procenu koristi i štete. Praksa EMA-e da prepusti istrage o sumnji na ozbiljnu štetu proizvođačima ne povećava poverenje javnosti i trebalo bi je revidirati.
Kao što je opšte pravilo za druge lekove, u ispitivanjima vakcina su potrebne placebo ili zdrave kontrole bez datih vakcina da bi se proučilo pojavljivanje štetnih efekata pre nego što se lek odobri. Ako se smatra neetičkim za HPV vakcine, mogu se sprovesti i dozno zavisne studije. Kada je Merck uporedio svoj devetovalentni Gardasil 9 sa kvadrivalentnim Gardasil vakcinom kod 14215 žena, bilo je ozbiljnijih sistemskih neželjenih događaja u grupi Gardasil 9 (3,3% naspram 2,6%, p=0,01, naš proračun)22. Gardasil 9 ima četiri puta više antigena od četvorostruke rivalske vakcine i sadrži 500 mg aluminijumskog adjuvansa, u poređenju sa samo 225 mg. Bezbednost aluminijumskih adjuvansa koji se obično koriste u vakcinama treba testirati.
EMA bi trebalo da izbegava korišćenje stručnjaka u svojim komitetima sa sukobom interesa i trebalo bi učini dostupnim sve izveštaje na svojoj veb stranici, uključujući i one koji se koriste za razmatranje u svojim naučnim savetodavnim grupama.
Obaveštenje o ispravci
Ovaj članak je ispravljen otkako se pojavio na mreži . Pripadnost Karsten Juhl Jørgensen je ispravljena u “Nordijski Kohran centar, Kopenhagen, Danska“.
Zahvalnice
Zahvaljujemo se koautorima naših pritužbi Evropskoj agenciji za lekove i Evropskom ombudsmanu: dr Tomu Džefersonu, poslanici Evropskog parlamenta Margrete Auken i dr Luiz Brint.
Saradnici
PCG je napisao prvo poglavlje, a KJJ je doprineo narednim.
Finansiranje
Autori nisu objavili poseban grant za ovo istraživanje od bilo koje agencije za finansiranje u javnom, komercijalnom ili neprofitnom sektoru.
Konkurentni interesi
Nisu prijavljeni.
Saglasnost pacijenata za objavljivanje
Nije potrebna.
Poreklo i recenzija
Nije naručeno; eksterno recenzirano.
Literatura
1 European Medicines Agency. Assessment report. review under article 20 of regulation (EC) NO 726/2004. human papilloma virus (HPV) vaccines, 2015. Available: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Referrals_document/HPV_vaccines_20/Opinion_provided_by_Committee_for_Medicinal_Products_for_Human_Use/WC500197129.pdf
2 Briefing note to experts. EMA/666938/2015, 2015. Available: http://ijme. in/pdf/g-briefing-note-to-the-experts-ema-oct-2015-unredacted.pdf
3 Gøtzsche PC, Jørgensen KJ, Jefferson T. Complaint to the European medicines Agency (EMA) over maladministration at the EMA, 2016. Available: http://www.deadlymedicines.dk/wp-content/uploads/2019/02/ 10.-2016-05-26-Complaint-to-EMA-over-EMAs-handling-of-safety-of-the- HPV-vaccines.pdf
4 Gøtzsche PC, Jørgensen KJ, Jefferson T. Complaint to the European Ombudsman over maladministration at the European Medicines Agency (EMA) in relation to the safety of the HPV vaccines, 2016. Available: http://www.deadlymedicines.dk/wp-content/uploads/2019/02/8.-2016-10- 10-Complaint-to-the-EU-ombudsman-over-the-EMA.pdf
5 Jørgensen L, Doshi P, Gøtzsche P, et al. Challenges of independent assessment of potential harms of HPV vaccines. BMJ 2018;362:k3694.
6 Jefferson T, Jørgensen L. Human papillomavirus vaccines, complex regional pain syndrome, postural orthostatic tachycardia syndrome, and pdf autonomic dysfunction – a review of the regulatory evidence from the European Medicines Agency. Indian J Med Ethics 2017;2:30–7.
7 Weber C, Andersen S. Firma bag HPV-vaccinen underdrev omfanget af alvorlige bivirkninger. Berlingske 26. oktober, 2015.
8 Pollard A. Public Declaration of interests and confidentiality undertaking of European Medicines Agency (EMA), scientific committee members and experts. Public Declaration of interests https://exploredoc.com/doc/ 2853343/i-andrew-pollard-european-medicines-agency
9 Letter from the EMA to the Nordic Cochrane Centre, 2016. Available: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2016/07/ WC500210543.pdf
10 Brinth L, Theibel AC, Pors K, et al. Suspected side effects to the quadrivalent human papilloma vaccine. Dan Med J 2015;62:A5064.
11 Brinth LS, Pors K, Theibel AC, et al. Orthostatic intolerance and postural tachycardia syndrome as suspected adverse effects of vaccination against human papilloma virus. Vaccine 2015;33:2602–5.
12 Brinth L, Pors K, Hoppe AAG, et al. Is chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis a relevant diagnosis in patients with suspected side effects to human papilloma virus vaccine? Int J Vaccines Vaccin 2015;1:00003.
13 Brinth L. Responsum to assessment report on HPV-vaccines released by EMA November 26th 2015, 2015. Available: http://www.ft.dk/samling/ 20151/almdel/suu/bilag/109/1581470.pdf
14 PRAC co-rapporteur’s referral updated assessment report. Updated report, 2015. Available: http://www.deadlymedicines.dk/wp-content/uploads/2019/ 06/PRAC-co-rapporteur%E2%80%99s-referral-updated-assessment-report- 28-Oct-2015.pdf
15 Chandler RE, Juhlin K, Fransson J, et al. Current safety concerns with human papillomavirus vaccine: a cluster analysis of reports in VigiBase®. Drug Saf 2017;40:81–90.
16 Gøtzsche PC, Jørgensen KJ, Jefferson T. Our Comment on the decision by the European Ombudsman about our complaint over maladministration at the European Medicines Agency related to safety of the HPV vaccines, 2017. Available: http://www.deadlymedicines.dk/wp-content/uploads/ 2019/02/1.-2017-11-02-Our-assessment-on-the-Ombudsmans-decision.
17 Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. Benefits and harms of the human papillomavirus (HPV) vaccines: systematic review with meta-analyses of trial data from clinical study reports. Syst Rev 2020;9:43.
18 A study of V503, a 9-valent human papillomavirus (9vHPV) vaccine in females 12-26 years of age who have previously received GARDASILTM (V503-006). Available: https://clinicaltrials.gov/show/NCT01047345
19 Arbyn M, Xu L, Simoens C, et al. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database Syst Rev 2018;5:CD009069.
20 Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. The Cochrane HPV vaccine review was incomplete and ignored important evidence of bias: response to the Cochrane editors, 2018. Available: https://ebm.bmj.com/content/early/ 2018/07/27/bmjebm-2018-111012.responses#the-cochrane-hpvvaccine- review-was-incomplete-and-ignored-important-evidence-of-bias-response- to-the-cochraneeditors
21 Benarroch EE. Postural tachycardia syndrome: a heterogeneous and multifactorial disorder. Mayo Clin Proc 2012;87:1214–25.
22 Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med 2015;372:711–23.
