Napomena: Radi se o prevedenom tekstu pri čemu prevodilac ne snosi odgovornost za eventualne greške u štampanju ili prevodu.
Prevela
Dr sci Karin Vasić
Uvod
Od 5 poseta pedijatru u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, u proseku više od 1 će završiti propisivanjem antibiotika, što čini skoro 50 miliona recepata za antibiotike godišnje u SAD. Činjenica je da je neracionalno propisivanje antibiotika, posebno u slučajevima infekcija gornjih disajnih puteva, koje su uglavnom virusnog porekla, uobičajena pojava u ambulantnoj praksi. Čak 10 miliona recepata je izdato godišnje za antibiotike u cilju lečenja ovih infekcija, kod kojih antibiotici nemaju nikakvu potvrđenu korist. Podaci iz literature ukazuju na to da je propisivanje antibiotika širokog spektra u porastu i to u situacijama kada lečenje nije potrebno ili kada su anibiotici užeg spektra dejstva razumnija alternativa. Ovakva enormna potrošnja antibiotika dovodi do pojave neželjenih efekata antibiotske terapije, doprinosi pojavi rezistencije mikroorganizama i povećava troškove lečenja. U nadi da se prevaziđe ovaj problem, novi lekovi, za lečenje rezistentnih infekcija, su u fazi razvoja.
Iako je propisivanje antibiotika deo svakodnevne lekarske prakse, racionalno propisivanje antibiotika je izazov jer je ponekad teško diferencirati virusnu od bakterijske infekcije gornjih disajnih puteva. Glavni cilj ovog kliničkog izveštaja je da obezbedi okvir za kliničko odlučivanje o upotrebi antibiotika kod infekcija gornjih disajniih puteva u dečijem uzrastu. Naglasak je na značaju korišćenja utvrđenih kliničkih kriterijuma za dijagnozu akutnog otitis media, akutnog bakterijskog sinusitisa i faringitisa uzrokovanog Streptokokusom grupe A.
Specifične preporuke važe za zdravu decu koja nemaju udružena patološka stanja (npr. imunosupresiju) koja bi doprinela pojavi ozbiljnih komplikacija antibiotske terapije.
Svrha ovog izveštja je da lekare upozna sa najnovijim preporukama, i sa tri osnovna principa racionalne primene antibiotika: (1) procena verovatnoće postojanja bakterijske infekcije, (2) procena odnosa koriti i štete antibiotske terapije, i (3) sprovođenje razumnih strategija propisivanja antibiotika.
PRINCIP BR 1: PROCENA VEROVATNOĆE POSTOJANJA BAKTERIJSKE INFEKCIJE
Mnogi aspekti anamneze, kao i kliničke slike bakterijskih infekcija gornjih disajnih puteva, preklapaju se ili su identični virusnim infekcijama ili neinfektivnim stanjima. Kako bi napravili razumnu odluku o upotrebi antibiotika, neophodno je odrediti verovatnoću postojanja bakterijske infekcije. Kada lekar praktičar postavi dijagnozu virusne infekcije i opravdano isključi postojanje udružene bakterijske infekcije, antibiotik ne treba propisati jer potencijal za štetu prevazilazi potencijalnu korist. U specificnim slučajevima akutnog otitis media, akutnog bakterijskog sinusitisa i faringitisa, postoje dobro utvrđeni strogi kriterijumi koji pomažu u razlikovanju bakterijske od nebakterijske etiologije.
Akutni otitis media (AOM)
AAP i Američko udruženje porodičnih lekara (American academy of family physicians) objavili su smernice dobre klinčke prakse za dijagnostiku i lečenje АОМ u 2013.godini. AOM se može definisati kao „nagli razvoj simptoma i znakova inflamacije u srednjem uvu“. Znaci uključuju baloniranost bubne opne, sa ili bez eritema, simptomi uključuju otalgiju, razdražljivost, otoreju i groznicu. Dijagnoza AOM zahteva i otoskopsku potvrdu prisustva upalnih promena u bubnoj opni. Prema AAP smernicama dijagnoza AOM se može sa sigurnošću postaviti u prisustvu bilo koja od dva kriterijuma: (1) postojanje efuzije srednjeg uva, na šta ukazuje umerena do značajna baloniranost bubne opne, ili (2) pojava otoreje, koja se ne može pripisati otitis externi. Dijagnoza АОМ sе takođe moze postaviti kod deteta sa diskretnim baloniranjem bubne opne ili sa podatakom o nedavnoj pojavi bola u ušima ili sa intenzivnim eritemom bubne opne. Kako je jasna vizuelizacija bubne opne ponekad otežana i kako je AOM tipično samoograničavajuća bolest, visok stepen dijagnostičke sigurnosti je neophodan kako bi se neracionalna upotreba antibiotika svela na minimum. Nakon postvaljanja dijagnoze AOM, razumna primena antibiotika se može sprovesti kategorizacijom pacijenata na osnovu: težine bolesti (izrazita otalgija, otalgija koja traje duže > 48 sati, ili temperatura ≥ 39 °C), lateralnosti infekcije (bilateralni u odnosu na unilateralni otitis media), i uzrasta (≤23 meseca vs ≥24 meseca). Pacijenti sa težom kliničkom slikom, bilateralnom bolešću i mlađeg uzrasta imaće veću korist od primene antibiotika. Ambulantno praćenje je razumna alternativa antibiotskoj terapiji za pacijente starijih uzrasta i sa blagim, unilateralnim oblikom bolesti.
Akutni bakterijski sinusitis
AAP i Američko udruženje za infektivne bolesti (infectious diseases society of America) su nedavno objavili kliničke smernice, zasnovane na dokazima, za dijagnostiku i lečenje akutne bakterijske upale sinusa. Ove smernice zagovaraju primenu strogih dijagnostičkih kriterijuma za razlikovanje bakterijskih od virusnih infekcija gornjih disajnih puteva. Dijagnoza akutnog bakterijskog sinusitisa se dijagnostikuje na osnovu perzistirajućih simptoma poput uporne rinoreje (bilo kog kvaliteta), ili dnevnog kašlja koji ne jenjava i/ili se ne popravlja do 10.dana bolesti. Pogoršanje stanja se karakteriše perzistiranjem ili de novo pojavom povišene telesne temperature, dnevnog kašlja, ili nazalne sekrecije, a nakon poboljšanja tipične virusne infekcije gornjih disanih puteva. Težak oblik bolesti podrazumeva perzistirajuću temperaturu (≥39 ° C) i purulentni nazalni sekret u trajanju najmanje 3 dana. Ovi klinički kriterijumi su osnova dijagnoze akutnog bakterisjkog sinusitisa. Imidžing paranazalnih šupljina ne treba raditi rutinski, s obzirom da najveći broj dece sa virusnom infekcijom gornjih disajnih puteva ima radiografske promene.
Akutni faringitis
Faringitis ili gušobolja, može biti udružena sa brojnim nespecifičnim simptomima poput kašlja, nazalne kongestije i groznice. Najvažnije je imati na umu da je najverovatniji prouzrokovač beta hemolitički stretkokok grupe A (GAS). Za razliku od akutnog otits media i akutne bakterijske upale sinusa, dijagnoza infekcije GAS se može potvrditi laboratorijskim testovima (kulturom ili brzim testom detekcije antigena). Važeći sistem bodovanja (Modified Centor or McIsaac Scores) može pomoći u identifikaciji kandidata za testiranje. Pacijenti sa 2 ili više sledećih kriterijuma treba podvrgnuti testiranju: (1) odsustvo kašlja, (2) prisustvo eksudata na tonzilama ili otok tonzila, (3) podatak o groznici, (4) prisustvo otečenih i bolnih prednjih cervikalnih limfoglandula, i (5) uzrast mlađi od 15 godina. Deca sa simptomima i znacima infekcija gornjih disajnih puetva, poput kašlja, nazalne kongestije, konjunktivitisa, promuklosti, dijareje, ili prisustva orofaringelanih lezija (ulceracija, vezikula) najverovatnije imaju virusom uzrokovanu infekciju, a manje verovatno infekciju GAS, te ne zahtevaju laboratorijsku obradu. Testiranje ne treba sprovoditi kod dece mlađe od 3 godine, s obzirom da u ovom razdoblju GAS retko prouzrokuje faringitis, a reumatska groznica je retkost. Dijagnozu GAS ne treba postaviti bez laboratorijske potvrde čak i u prisustvu prethodno navedenih simptoma i znakova, sa retkim izuzecima (npr, simptomatski pacijenti, kao i oni iz istog domaćinstva koji su u kontaktu sa obolelom osobom sa potvrđenom GAS infekcijom). Stav da testiranje treba ograničiti na decu sa odgovarajućim kliničkim kriterijumima podržava činjenica da stopa kolonizacije iznosi čak 15 do 20% kod asimptomatske dece.
Uobičajena prehlada, nespecifične infekcije gornjih respiratornih puteva, stanja praćena kašljem, i akutni bronhitis
Simptomi prehlade, nespecifičnih infekcija gornjih disajnih puteva i bronhitisa nalikuju kliničkoj slici infekcija gornjih disajnih puteva bakterijske etiologije i obuhvataju kašalj, nazalnu kongestiju i gušobolju. Generalno su ova stanja virusne etiologije i odgovorna su za oko milion poseta pedijatrima godišnje. Npr. akutni bronhitis se dijagnostikuje u preko 2 miliona poseta pedijatrima u primarnj zdravstvenoj zaštiti godišnje, pri čemu se antibiotici propisuju, uglavnom nepotrebno, u preko 70% slučajeva. Lečenje obične prehlade, nespecifičnih infekcija gornjih disajnih puteva, stanja praćena kašljem i akutnog bronhitisa je prema važećim preporukama simptomatsko, antibiotike ne treba propisivati u ovim stanjima.
PRINCIP BR 2: PROCENA ODNOSA KORISTI I ŠTETE ANTIBIOTSKE TERAPIJE
Ukoliko se ustanovi da je bakterijska infekcija verovatna, sledeći korak je da procenimo korist lečenja antibioticima u odnosu na njihovu moguću štetnost. Korist antibiotske terapije procenjujemo na osnovu stope izlečenja, smanjenja simptoma, mogućnosti sprečavanja komplikacija i pojve novih slučajeva. Na štetnost antibiotske terapije ukazuje pojava neželjenih dejstava (bol u trbuhu, dijareja, osip), Clostridium difficile colitisa, razvoja rezistencije i porasta troškova lečenja.
Akutni otitis media – korist antibiotske terapije
Na osnovu rezultata više studija i meta analiza koje se bave racionalnom primenom antibiotika, došlo se do sledećih zaključaka: (1) najmanje polovina pacijenata sa AOM se oporavi bez primene antibiotika; (2) oporavak je izvestan i brži kod dece na antibiotskoj terapiji u poređenju sa placebom; i (3) oporavak bez antibiotske terapije je manje verovatan za mlađe uzraste, kod onih sa bilateralnom u odnosu na unilateralnu bolest, i onih sa teškom kliničkom slikom. Brojne meta-analize ukazuju na to da deca koja primaju antibiotike imaju bolji klinički oporavak što se tiče rezolucije simptoma u poređenju sa placebom, a dokazan je i benefit antibiotske terapije u sprečavanju retkih, ali ozbiljnih komplikacija. Međutim, podaci iz Velike Britanije, dobijeni analizom preko milion slučajeva AOM, ukazuju na to da su komplikacije bolesti kao što je mastoiditis, uglavnom prisutni u trenutku inicijalne prezentacije bolesti, uprkos antibiotskoj terapiji . Prema tome, AAP preporučuje antibiotsku terapiju za decu sa dijagnostikovanim AOM na osnovu ustanovljenih kliničkih kriterijuma.
Akutni Bakterijski Sinusitis – korist antibiotske terapije
Preporuke, zasnovane na dokazima, o efikasnosti primene antibiotika u terapiji akutnog bakterijskog sinusitisa u dečijem uzrastu su ograničene i raznolike. Tri randomizirane studije su procenjivale korist primene antibiotika u odnosu na placebo kod dece u lečenju ovog stanja. Dve studije su zaključile da antibiotici signifikantno doprinose brzoj rezoluciji simptoma nakon 3. i 14. dana bolesti, ali 1 studija nije potvrdila postojanje benefita primene antibiotika u odnosu na placebo. Razlike između studija možemo pripisati njihovom različitom dizajnu koji je uslovio različite zaključke.
Antibiotici ipak imaju svoje mesto kod onih sa potvrđenom dijagnozom bolesti i teškom kliničkom slikom. Korist antibiotske terapije u prevenciji supurativnih komplikacija tipa celulitisa orbite ili intrakranijalnih apscesa, nije za sada potvrđena. AAP preporučuje antibiotsku terapiju kod dece sa kliničkim znacima akutnog bakterijskog sinusitisa, naročito onih teškom kliničkom slikom.
GAS Faringitis – korist antibiotske terapije
Antibiotska terapija akutnog faringitisa je ispitivana s osvrtom na uticaj na rezoluciju simptoma, prenošenje infekcije i sprečavanje komplikacija, uključujući reumatsku groznicu. Podaci iz literature potvrđuju da antibiotska terapija dece sa faringitom i potvrđenim GAS skraćuje trajanje simptoma, uključujući gušobolju i glavobolju, u proseku za 1 dan. Ovi pozitivni efekti postaju primetni u roku od najviše 3 dana. Međutim, efekti antibiotske terapije na trajanje povišene telesne temperature su nejasni. Iako su podaci ograničeni, antibiotska terapija GAS faringitisa može redukovati horizontalnu transmisiju i time sprečiti pojavu novih slučajeva. Ovo je posebno značajno u velikim domaćinstvima, školama, i drugim kolektivima. Istorijski gledano, primarni motiv za propisivanje antibiotika kod GAS faringitisa je prevencija reumatske groznice. Randomizirane studije kod dece objavljene pre 1975. godine pokazale su četvorostruku korist u sprečavanju pojave reumatske groznice, koja se javljala u oko 3% nelečenih pacijenata. Uprkos lokalizovanim epidemijama zabeleženih poslednjih dekada, incidenca reumatske groznice u većini razvijenih zemalja je značajno opala. Ovo je jednim delom posledica boljeg prepoznavanja slučajeva koji zahtevaju antibiotsku terapiju, ali više verovatno je posledica pada u prevalenci reumatogenih sojeva GAS.
Antibiotici imaju ulogu i u sprečavanju supurativnih komplikacija GAS faringita kao što su peritonzilarni apsces (PTA), AOM i akutni sinusitis. Otuda, AAP preporučuje antibiotsku terapiju za decu sa faringitisom kod koga je potvrđeno da je prouzrokovač GAS.
Uobičajena prehlada, nespecifične infekcije gornjih respiratornih puteva, stanja praćena kašljem, i akutni bronhitis
Na osnovu rezultata meta analiza, došlo se do zaključka da ne postoji benefit primene antibiotika kod pacijenata sa nespecifičnim kašljem i običnom prehladom, dok su podaci o antibiotskoj terapiji kod akutnog bronhitisa ograničeni. Kako su najčešći prouzrokovači ovih stanja virusi, antibiotici nisu indikovani.
ŠTETNOST ANTIBIOTSKE TERAPIJE
Treba imati u vidu moguću štetu koja može nastati tokom primene antibiotika u lečenju infekcija gornjih disajnih puteva. Opasnost udružena sa primenom antibiotika se direktno odnosi na 1) procenu potencijalne koristi (npr veća je korist primene antibiotika kod dece mlađih uzrasta sa bilateralnim AOM u odnosu na unilateralni oblik bolesti), i 2) u slučajevima gde je dijagnoza bolesti još uvek neizvesna.
Ukoliko je nejasno da li je infekcija gornjih disajnih puteva bakterijske prirode, štetnost primene antibiotika prevazilazi njihovu korist. Značaj primene strogih kliničkih kriterijuma prilikom postavljanja dijagnoze bakterijske infekcije pomaže u izdvajanju dece sa nespecifičnom infekcijom gornjih disajnih puteva i običnom prehladom. Propisivanje antibiotika za nespecifične infekcije gornjih disajnih puteva i običnu prehladu ne pruža nikakvu korist, a decu izlaže potencijalnim štetnim posledicama. Neželjeni efekti antibiotske terapije su odgovorni za najveći broj poseta lekaru u dečijem uzrastu zbog neželjenih dejstava lekova uopšte, što iznosi preko 150.000 pregleda godišnje, i doprinosi opštem morbiditetu i ukupnim troškovima lečenja. Neželjeni efekti udruženi sa primenom antibiotika variraju od blagih (proliv i osip), do znatno težih (Stevens-Johnson sindrom), i životno-ugrožavajućih (anafilaksa ili naprasna srčana smrt) reakcija.
Većina kliničkih studija sprovedenih u cilju procene najoptimalnijeg tretmana AOM, sinusitisa i faringitisa zagovaraju primenu amoksicilina ili amoksicilin-klavulonata, i ovi lekovi predstavljaju antibiotike prvog izbora kod ovih stanja. Studije koje upoređuju efekte primene antibiotika u odnosu na placebo kod AOM, pokazuju umereno povećanu incidencu neželjenih efekata kod lečenih pacijenata, naročito proliv i osip. Analizom studija pacijenata sa sinusitisom, dokazan je benefit antibiotske terapije, ali je incidenca neželjenih dejstava (osip, proliv, povraćanje i bolovi u stomaku) kod onih tretiranih visokim dozama amoksicilin-klavulonata iznosila čak 44% u poređenju sa 14% u kontrolnoj grupi. Navedena neželjena dejstva se javljaju relativno često, ali su blaga u većini slučajeva. Antibiotici mogu uzrokovati i ozbiljne alergijske reakcije poput Stevens-Johnson sindroma. Sve je vise dokaza da izlaganje antibioticima u ranom periodu života remeti ravnotežu intestinalne flore i drugih organskih sistema i time doprinosi dugoročnim zdravstvenim problemima poput inflamatorne bolesti creva, gojaznosti, ekcema i astme.
Studija novijeg datuma ukazala je na rizik od naprasne srčane smrti kod odraslih lečenih azitromicinom, najverovatnije usled uticaja na produženje QT intervala. Azitromicin nije antibiotik prvog reda za bilo koju infekciju gornjih disajnih puteva u pedijatrijskoj populaciji i uglavnom se upotrebljava suprotno preporukama (nije aktivan protiv najvećeg broja patogena prouzrokovača AOM i sinusitisa). Primećeno je da je incidenca C. difficile colitisa kod hospitalizovane dece u porastu proteklih desetak godina.
Veza između izlaganja antibioticima i razvoja rezistencije je jasno utvrđena. Pridržavanje strogim dijagnostičkim kriterijumima, primena terapije samo u stanjima kada su dijagnoza bolesti i potencijalna korist jasno utvrđene, je od suštinskog značaja da se uticaj prekomerne upotrebe antibiotika na pojavu rezsitencije svede na minimum.
PRINCIP BR 3: IMPLEMENTIRANJE RAZUMNIH STRATEGIJA PROPISIVANJA AB.
Kada činjenice ukazuju na potencijalnu korist primene antibiotika, treba uzeti u obzir nekoliko principa nihovog racionalnog propisivanja. Ovo uključuje odabir odgovarajućeg antibiotika koji je aktivan protiv potencijalnih patogena (imajući u vidu obrasce rezistencije), primena odgovarajuće doze, i lečenje u najkraćem dozvoljenom vremenskom intervalu. Dodatno, lekari mogu primeniti strategiju praćenja bolesnika sa kasnijim uvođenjem antibiotske th. Lečenje AOM i akutnog bakterijskog sinusitisa ukazuje na nekoliko ključnih aspekta racionalne upotrebe antibiotika. Amoksicilin se tradicionalno preporučuje kao antibiotik prve linije u ovim stanjima, čiji je najvažniji uzročnik Streptococcus pneumoniae. Međutim, u nekim sredinama, prevalencija amoksicilin-rezistentnog, beta-laktamaza pozitivnog Hemofilusa influenzae, bakterijskog uzročnika infekcija gornjih disajnih puteva, je u porastu. Ovo opravdava preporuku da se razmotri primena amoksicilin-klavulonata u nekim situacijama (npr. teška klinička slika, skorija primena antibiotika (< 6 nedelja), poznata visoka lokalna prevalenca amoksicilin-rezistentnih H. influenzae). Važno je napomenuti da najveću korist od primene antibiotika imaju oni sa infekcijom gornjih disajnih puteva prouzrokovanu S. pneumoniae, za razliku od drugih bakterijskih uzročnika tipa Haemofilusa influenzae i Moraxella species, kod kojih je zabeležena veća stopa spontane rezolucije.
Imajući u vidu veću učestalost neželjenih dejstava udruženu s primenom amoksicilin-klavulonata, lekari se češće opredeljuju za primenu amoksicilina kao antibiotika prve linije. Poznavanje epidemiološke situacije i obrasce rezistencije je od značaja za adekvatan odabir antibiotika. Visoka stopa rezistencije na makrolide i oralne cefalosporine treće generacije čini ove agense lošim izborom u terapiji najvećeg broja dece sa suspektnom bakterijskom infekcijom gornjih disajnih puteva. Pojava rezistencije GAS na makrolide je ozbiljan problem.
Uloga opservacije pacijenta („wait and see“ ili „delayed prescribing“) umesto neposrednog uključivanja antibiotika, je korisna opcija kod dece sa akutnim otitis media i akutnim bakterijskim sinusitom. Studije koje su obuhvatale pacijente sa AOM pokazale su da ovakav pristup smanjuje upotrebu AB, dobro je prihvaćen od strane porodica i, ukoliko je udružen sa češćim kontrolama pacijenta, retko je praćena kliničkim pogoršanjem. Opservaciona th se može smatrati kao alternativa neposrednom uključivanju antibiotska za AOM i sinusitis kod starijih pacijenata sa lakšim oblikom bolesti.
Još jedna bitna stavka racionalne upotrebe antibiotika je ukupno trajanje terapije. Relativno kratke terapijske kure imaju skoro identičan klinički benefit kao i duže trajanje terapije, a da je pri tome rizik pojave neželjenih efekata lečenja i razvoj rezistencije sveden na minimum. Takođe, komplijansa pacijenata je znatno bolja. Važni primeri su jednokratne primena ukupne dnevne doze amoksicilina za GAS faringitis (nasuprot primeni 2 ili 3 puta dnevno, ukupna dnevna doza iznosi 50 mg/kg) i skraćeno trajanje terapije (npr, 7 dana vs 10 dana) za stariju decu sa AOM.
ZAKLJUČAK
Racionalna primena antibiotika u lečenju infekcija gornjih disajnih puteva kod dece bazira prvenstveno na ispravno postavljenoj dijagnozi. Navedeni principi racionalne antibiotske terapije se mogu koristiti u edukativne svrhe što je od značaja kako za pacijente, tako i za celokupnu zajednicu.
